此前美国再生元制药公司的研究已证实，生长分化因子-8（GDF-8，又称肌抑素、MSTN）和激活素 A（Activin A）是介导II型激活素受体（ActRIIA/B）“减少肌肉量” 作用的两种主要配体^[1]。近日，该团队在Nature Communication（IF15.7）发表文章“GDF8 and activin A blockade protectsagainst GLP-1–induced muscle loss whileenhancing fat loss in obese male mice and non-human primates”（在肥胖雄性小鼠与非人灵长类中GDF-8与activin A双重阻断会防止GLP-1诱导的肌肉减少并增强减脂效果），研究表明在人类肥胖治疗中，将胰高血糖素样肽-1 受体激动剂治疗（司美格鲁肽，GLP-1 RA）与GDF-8、激活素A（Act A）阻断手段相结合，有望大幅提升减重质量，即减少肌肉流失、增加脂肪消耗^[2]。

图1 将α-MSTN/α-ActA与司美格鲁肽联合使用对小鼠身体成分产生了显著有益的影响^[2]

2023年，制药巨头礼来（Eli Lilly）为收购Versanis公司支付高达19亿美元，其核心目标正是ActRIIA/B单抗药物Bimagrumab，这一重磅交易充分体现了大型药企对该靶点治疗肥胖和肌少症前景的极大信心。

关于该靶点的另一明星药物，Scholar Rock公司的在研GDF-8抑制剂Apitegromab，于2025年9月22日被FDA正式拒绝批准，原因是一家第三方制造商的生产场地存在安全隐患。但FDA未提及包括药物的疗效或安全性缺陷在内的任何其他影响审批的顾虑，这恰恰从侧面印证了Apitegromab坚实的临床数据：其三期研究显示，8周即可起效、52周持续改善SMA患者运动功能。此次挫折是商业化进程中的可解决问题，反而更凸显了其作用机制的强大潜力和明确的临床获益。

GDF-8靶向疗法正从罕见病迈向更广阔市场，前景依旧可期。近岸蛋白提供经过Cell/ELISA/BLI等活性验证的高质量GDF-8、Latent GDF-8以及GDF-8报告基因细胞株，适用于动物免疫、抗体筛选、功能评估和质量控制等不同环节的需求。

• 基因定位：
  人GDF-8基因位于染色体2q32.2上；
• 蛋白质分类：
  它是一种分泌蛋白，属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族的成员；
• 发现历史：
  其关键发现源于1997年的基因工程小鼠研究。科学家通过基因敲除技术使GDF8基因失活，结果发现小鼠的肌肉质量出现了惊人的倍增，因此被形象地称为“超级肌肉”小鼠。这一现象直接证明了GDF-8的核心功能是作为肌肉生长的负向调控因子^[3]。
• 蛋白前体的结构：
  与其他TGF-β家族成员一样，GDF-8最初以一种前体蛋白的形式合成，经过弗林蛋白酶（furin proteases）的加工，生成一个N端前肽和一个C端肽段，这两个肽段通过二硫键连接形成的二聚体才是真正的信号分子^[4]。通过进化选择，GDF-8的序列高度保守，其成熟形式的氨基酸序列在人类和火鸡等差异极大的物种中完全相同^[5]。

图2 GDF-8前体结构域复合物的晶体结构^[6]。该复合物包含成熟的二聚体（灰色和浅绿色）、α-1螺旋（蓝色）、潜伏环（青色）以及扣锁结构（品红色）。（中插图）展示了沿y轴旋转75°后的α-1螺旋与扣锁区域的结构（中部）。

遗传学研究表明，GDF-8作为肌肉质量负调节剂的功能在进化过程中得到了高度保守^[4]。除了在调控肌纤维数量和组成方面的发育作用外，还调控肌纤维的生长^[7,8]。GDF-8以前体形式合成，经蛋白酶切后仍与其前肽结合，处于潜活状态；该复合物可被BMP-1/TLL等蛋白酶激活，其活性亦受GASP、卵泡抑素等胞外抑制蛋白调控。激活后的GDF-8与激活素II型受体（ACVR2/ACVR2B）结合，进而招募I型受体ALK4/ALK5，磷酸化SMAD2/3并与SMAD4形成复合物，转入细胞核抑制肌肉生长基因转录。

图3 肌肉生长抑制素 （MSTN）、激活素 A 和骨形态发生蛋白 （BMP） 调节肌肉质量^[4]。绿色中显示的成分会诱导肌肉生长，粉色中显示的成分会抑制肌肉生长。

GDF-8的一个主要生理功能就是调节肌肉与脂肪之间的整体代谢平衡^[9]，其信号通路是极具吸引力的药物靶点。因其是进化遗留的“全局调控”系统，针对性干预被认为相对安全。目前，针对该通路的多种抑制剂（如抗体、受体诱饵剂等）已在众多临床适应症中展开探索，旨在逆转由肌营养不良、衰老、癌症、肥胖等多种病因导致的肌肉萎缩，潜力巨大。

表1 靶向GDF-8药物开发情况

Measured by its ability to induce hemoglobin expression in K562 human chronic myelogenous leukemia cells. The ED50 for this effect is 74 ng/ml.

Immobilized Recombinant Human/Mouse/Rat GDF-8 V2(Cat.No.:C46R) at 2 μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-Human GDF-8 Antibody (TRE_bio, Research Grade)(Cat.No.:NC366). The ED50 of Anti-Human GDF-8 Antibody (TRE_bio, Research Grade)(Cat.No.:NC366) is 22.66 ng/ml. 

Immobilized Recombinant Human ACVR2B (C-6His)(Cat.No.:C302) at 2 μg/ml (100 μl/well) can bind Recombinant Human/Mouse/Rat GDF-8 V2(Cat.No.:C46R)*.

*: Biotinylated by NHS-biotin prior to testing. The ED50 of Recombinant Human/Mouse/Rat GDF-8 V2(Cat.No.:C46R) is 58.11 ng/ml.

Immobilized Recombinant Human ACVR2B (C-Fc-6His)(Cat.No.:CX58) at 2 μg/ml (100 μl/well) can bind Recombinant Human/Mouse/Rat GDF-8 V2(Cat.No.:C46R)*.

*: Biotinylated by NHS-biotin prior to testing. The ED50 of Recombinant Human/Mouse/Rat GDF-8 V2(C46R) is 8.54 ng/ml. 

Loaded Anti-Human GDF-8 Antibody (API_bio, Research Grade) (Cat.No.:NC342) on Pro-A Biosensor, can bind Recombinant Human Latent GDF-8 (N-8His-Flag) (Cat.No.:C43S) with an affinity constant of 11 nM as determined in BLI assay.

Loaded Anti-Human GDF-8 Antibody (API_bio, Research Grade) (Cat.No.:NC342) on Pro-A Biosensor, can bind Recombinant Mouse Latent GDF-8 (N-6His) (Cat.No.:C45S) with an affinity constant of 16.9 nM as determined in BLI assay.